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Actus de l'American Academy of Neurology - AAN 2020

Cette année, le congrès de l’American Academy of Neurology (AAN) n’a pas eu lieu. Toutefois, certains résumés étaient accessibles aux inscrits. Les plus pertinents sont résumés ci-dessous :

 

Les biomarqueurs dans la SEP

La recherche d’un biomarqueur d’accès aisé dans la SEP pour le diagnostic et la réponse thérapeutique est en pleine expansion. Pouvoir contrôler l’efficacité thérapeutique avec un biomarqueur d’accès facile qui pourrait à la fois mesurer l’inflammation et le caractère dégénératif serait pertinent, surtout dans les formes secondairement progressives. Cependant, plusieurs questions se posent : Quel biomarqueur sera le plus pertinent ? Faut-il l’utiliser seul ou en association avec un autre biomarqueur sanguin ou intégré dans une approche composite ? Les réponses à ces question sont fondamentales et sont illustrées ci-dessous par 2 exemples de biomarqueurs.

 

Le rôle des neurofilaments

Les Neurofilaments Light Chain (NfLs) et plus particulièrement leur dosage sérique, représentent des biomarqueurs potentiels de la SEP, aussi bien d’un point de vue diagnostique que pronostique. Ils sont le reflet à la fois de l’atteinte inflammatoire et de la neurodégénérescence. Par ailleurs, une diminution des taux de neurofilaments dans le liquide céphalorachidien (LCR) et le sérum de personnes atteintes de SEP a été observée sous l’effet de plusieurs traitements de fond. Cette observation permet d’envisager l’utilisation du taux de neurofilaments comme biomarqueur de la réponse thérapeutique. Ainsi, plusieurs études en lien avec les neurofilaments ont été présentées lors de ce congrès.

Dans la 1ère étude rétrospective, les auteurs ont dosé le taux de neurofilaments chez des personnes présentant une myélite aiguë transverse étendue d’origine inflammatoire (11 patients AQP4) et vasculaire (17 patients avec infarctus médullaire). Le dosage était effectué dans les 2 mois suivant l’épisode. Le taux de neurofilaments et le ratio neurofilaments sur la surface de la lésion étaient significativement plus élevés dans le groupe vasculaire. Un ratio supérieur à 0,54 permettait d’atteindre 100 % de spécificité et 94 % de sensibilité.

Dans une 2nde étude également prospective, l’équipe de recherche a évalué la valeur pronostique du taux de neurofilaments prélevé dans les 5 premières années d’évolution chez 66 personnes atteintes de SEP et suivis durant au moins 15 ans. Le taux initial de neurofilaments était significativement plus élevé chez les personnes SEP par rapport à la population contrôle appariée. Ce taux était aussi significativement plus élevé chez les patients SEP ayant un score de handicap (EDSS) supérieur à 4 par rapport aux patients SEP ayant un EDSS inférieur à 4. De plus, les patients présentant un taux initial de neurofilament le plus haut avaient une progression du handicap plus rapide (indépendamment de l’âge, du sexe et du traitement). Une valeur seuil de ce taux permettant de prédire la progression du handicap a été déterminée. Les patients ayant une valeur supérieure à ce seuil avait plus de risque de développer une forme progressive lors du suivi. 

Dans la 3ème étude, l’équipe a dosé les taux de neurofilaments du sérum dans 2 groupes de personnes traitées par natalizumab (Tysabri®) et stables depuis plus de 2,5 ans : un groupe de 79 patients a reçu 6 cures successives toutes les 4 semaines ; l’autre groupe, constitué de 60 patients, recevait les cures avec un intervalle supérieur à 4 semaines (> 35 jours). Un dosage des neurofilaments a été réalisé avant le changement de rythme et plus de 6 mois après le changement. Un ajustement a été fait selon l’âge, le sexe, la taille, le poids et le statut du virus JC. Aucune différence statistique n’a été observée entre les 2 populations de patients. Ce résultat conduit les auteurs à conclure que l’augmentation du délai entre 2 cures ne s’accompagne pas d’une augmentation de l’activité de la maladie. Toutefois, ils ne précisent pas les caractéristiques cliniques des 2 groupes (évolution de la maladie ou activité de la maladie par exemple).

Dans la 4ème étude, les auteurs se sont basés sur les données acquises lors de 2 études de Phase III dans lesquelles des personnes atteintes de SEP rémittentes étaient traitées par Ocrélizumab versus l’interféron bêta-1a (étude « OPERA » incluant 716 patients) ou placebo (étude « ORATORIO » incluant 517 patients). Les variables cliniques et/ou démographiques ont été analysée afin de déterminer les associations avec les taux de neurofilaments prélevés à l'inclusion dans chaque étude. Parmi les facteurs indépendants associés à des taux plus élevés de neurofilaments, un nombre plus élevé de lésions rehaussées par le gadolinium, un volume plus élevé de lésions T2, une durée de la maladie plus courte et un poids corporel plus faible ont été identifiés. Ces facteurs pourraient représenter des marqueurs pronostiques et de réponse thérapeutique dans la forme rémittente et progressive primaire de SEP. 

En conclusion, l’ensemble de ces études montrent l’intérêt des neurofilaments à la fois pour le diagnostic, le pronostic et la réponse aux traitements. Il serait donc utile d’en disposer dans la pratique courante mais avec une validation des valeurs seuils.      

D’après Zalewski et al.; Thebault et al.; Foley et al.; Bar-Or et al.

 

Le rôle de la GFAP

La GFAP (Glial fibrillary Acidic Protein) est une protéine structurale de l’astrocyte (cellules gliales du système nerveux central) dosable dans le plasma. Au cours de l’étude EXPAND (siponimod versus placebo dans les formes secondairement progressives), 475 patients ont été testés sur 21 mois. Les patients plus âgés, avec une durée de maladie plus longue, un score de handicap (EDSS) plus élevé, et un nombre de lésions rehaussées au gadolinium plus important avaient un taux plus élevé de GFAP par rapport à la valeur initiale. À la fin de l’étude, le taux de GFAP dans le plasma avait augmenté de 7 % dans le groupe placebo alors qu’il avait diminué de 1 % dans le groupe traité. En revanche, le nombre de poussées avant le début de l’essai n’avait pas d’influence aussi bien dans le groupe placebo que dans le groupe traité.

D’après Kuhle J et al.

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Atteinte cérébrale et aggravation du handicap

Deux études se sont intéressées sur la part respective de l’atteinte de la substance blanche et de la substance grise dans la constitution et l’aggravation du handicap dans la SEP en fonction de la forme de la maladie.

La 1ère étude a été réalisée en IRM 3T (cerveau et moelle cervicale) chez 111 personnes atteintes de SEP (57 de forme rémittente et 54 de forme progressive) et 32 témoins appariés selon l’âge et le sexe. Le degré d’atrophie de la substance grise et l’atteinte diffuse de la substance blanche ont été analysés. L'analyse a identifié l'atrophie de la substance grise et le volume lésionnel T2 de la moelle cervicale comme des facteurs prédictifs du handicap indépendants de la forme de la maladie.

Dans la 2ème étude, les auteurs ont évalué la progression de la charge lésionnelle T2 de la substance blanche et de l’atrophie chez 1 107 personnes atteintes de SEP (70 % de formes rémittente). L’analyse multivariée était ajustée avec le sexe, l’âge et les niveaux de handicap. Le sexe masculin et le niveau de handicap étaient statistiquement liés à la progression de la charge lésionnelle. Une durée plus longue de la maladie, le sexe masculin et un âge plus avancé de début de maladie étaient des facteurs prédictifs de l’importance du degré d’atrophie. 

Ces données suggèrent que l’atteinte de la substance blanche reflète l’activité inflammatoire et intervient dans la constitution du handicap dans les formes rémittentes, alors que l’atteinte de la substance grise illustre la composante neurodégénérative impliquée dans la constitution du handicap dans la forme progressive.  

D’après Bonacchi et al.; Macaron et al.

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Troubles du sommeil dans la SEP

Les troubles du sommeil dans la SEP ont une origine est multifactorielle (fatigue, anxiété, dépression, douleurs, spasticité, troubles vésico-sphinctériens). Cependant, le lien avec les lésions cérébrales et médullaire ont rarement été étudié. L’étude de la cohorte RADIEMS constituée de 185 personnes atteintes de SEP rémittente avec une évolution inférieur à 5 ans et un score de handicap (EDSS) moyen de 1, a évalué la fréquence des troubles du sommeil à l’aide d’une échelle validée. Cette cohorte a été appariée à 425 personnes témoins appariées. L’importance de la charge lésionnelle T2 a été évaluée par une IRM cérébrale et médullaire à 3T.

Les troubles du sommeil étaient plus fréquents chez les personnes atteintes de SEP (40,5 %) que chez les sujets témoins. Ces valeurs tiennent compte de l'âge, du sexe, de l'humeur et de l'indice de masse corporelle (IMC). La présence de lésions au niveau de la moelle était le seul facteur prédictif indépendant des troubles du sommeil. La plupart des personnes atteintes de SEP avec une ou plusieurs lésions médullaires rapportaient des troubles du sommeil (66,0 %), de façon statistiquement plus fréquents que les patients sans lésion médullaire (31,6 %) et que les sujets témoins (27,1 % ). 

Les résultats de cette étude suggèrent l’importance des lésions médullaires dans la perturbation du sommeil chez des personnes atteintes de SEP précoce, indépendamment du handicap et des troubles anxiodépressifs.

D’après Sumowski et al.

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Siponimod : données complémentaires

L’étude EXPAND, évaluant le siponimod dans les formes secondairement progressives de SEP contre placebo, a été prolongée incluant 74% des patients initiaux. Les résultats issus de l’étude principale et de l’extension montrent que les patients traités dès le début de l’étude avec le siponimod ont eu une aggravation plus faible du score de handicap (EDSS) que les patients ayant reçu le placebo dans la période initiale (puis le siponimod dans l’extension). De même, l’aggravation du score au test cognitif était moindre (–23 %) chez les patients ayant reçu le traitement immédiatement. Par ailleurs, l’atrophie a été mesurée au niveau de la substance grise corticale et du thalamus dans l’étude initiale. Après 2 ans, une diminution significative de l’atrophie corticale dans la population globale et dans les différents sous-groupes testés a été observée, comme dans le thalamus, avec toutefois une significativité plus élevée chez les patients plus jeunes et chez ceux ayant une forme active à l’inclusion. De plus, l’analyse de l’imagerie par transfert d’aimantation a montré une atteinte plus faible de la myéline et une meilleure réparation des nouvelles lésions sous siponimod. 

Ces résultats soulignent l’intérêt thérapeutique du siponimod et une initiation précoce dans les formes secondairement progressives de SEP.

D’après Kappos L et al. ; Fox R et al. ;Arnold D et al.

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Rôle des inhibiteurs de tyrosine kinase dans la SEP

La BTK (Bruton’s tyrosine kinase) est exprimée sur les cellules B et sur les cellules immunitaires innées du type macrophages et microglie. Cette kinase est impliquée dans la prolifération, la maturation, la présentation antigénique, la production d’anticorps et dans l’activation de la microglie. Dans un modèle animal, la BTK est présente sur les cellules microgliales activées et dans les lymphocytes B. La prise d’un bloquant de cette tyrosine kinase, passant la barrière hématoencéphalique, a entraîné une baisse de l’expression du gène de la BTK. Cette dernière semble donc réguler l’activation microgliale. Parallèlement, dans des modèles de démyélinisation, les cellules positives pour la BTK (8,5 fois plus nombreuses qu'en situation normale) sont principalement les cellules de la microglie (73,1 %) et les astrocytes (25,6 %) mais pas les oligodendrocytes (< 1 %). L’utilisation d’un bloquant de la BTK permet d’améliorer la remyélinisation de 1,5 à 1,7 fois par rapport à la remyélinisation spontanée dans ces modèles.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase constituent ainsi une voie thérapeutique intéressante agissant sur les cellules B, sur la régulation de l’activité microgliale et possiblement sur la remyélinisation. 

D’après Gruber R et al. ; Aigrot MS et al.

 

Dernière mise à jour : 07/07/2020
Appelée SEP ou multiple sclerosis en anglais, la sclérose en plaques est une maladie neurologique qui détruit la gaine de myéline. Qu’elle soit de forme rémittente (à poussées) ou de forme progressive, il n’existe à ce jour aucun traitement curatif de cette affection. La Fondation ARSEP œuvre depuis 1969 avec ses bénévoles, aux côtés des facultés, de l’INSERM, du CNRS et de différents instituts de recherche médicale, dont l’ICM et Pasteur.